Новый храм построен взамен утраченного – одного из первых храмов на воронежской земле, также посвященного Благовещению Пресвятой Богородицы. Хотя время основания древнего Благовещенского храма разные исследователи указывают различное, но сходятся на том, что он был построен практически одновременно с основанием самого Воронежа. Так, годами строительства древнего собора считают либо 1620, либо 1586 год. Как и многие церкви того времени первый Благовещенский храм был построен из дерева, а потому несколько раз сгорал, ветшал, перестраивался и даже менял свое месторасположение в городе. В 1682 году, когда Воронежскую епархию возглавлял святитель Митрофан, Благовещенский храм стал Кафедральным Собором. В 1690 году по ходатайству святителя Митрофана был построен каменный соборный храм в честь Благовещения Пресвятой Богородицы. На храмовом подворье располагалась резиденция Правящих Архиеерев, с 1745 по 1822 год - учрежденная епископом Феофилактом Воронежская Духовная Семинария. В 1834 году рядом с Благовещенским собором образовался монастырь, получивший название Митрофановского. После революции Благовещенский Собор и Митрофанов монастырь были закрыты, а в 50-е годы ХХ века разрушены до основания. На месте исторического расположения Благовещенского собора и Митрофанова монастыря сейчас находится главный корпус Воронежского государственного университета.
К счастью, в последние годы утраченные святыни начинают возрождаться. Так, в 1998 году по инициативе Высокопреосвященнейшего Мефодия, Митрополита Воронежского и Липецкого, началось строительство нового Благовещенского собора. В октябре 1998 года в Воронеже с Первосвятительским визитом находился Святейший Патриарх Московский и всея Руси Алексий Второй, он и освятил закладной камень нового собора. Святейший Патриарх произнес такие слова: «Этот храм не только памятник истории. Его строительство - акт покаяния за грехи наших отцов и дедов, которые разрушали святыни Отечества». И действительно, новый Благовещенский Кафедральный собор явился связующим звеном между нашим временем и славными вехами истории Воронежской епархии. Он не имеет внешнего сходства с древним Благовещенским собором, но его архитектурный облик повторяет Владимирский Собор Воронежа, воздвигнутый незадолго до октябрьской революции и вскоре же разрушенный. В марте 2002 года на колокольне собора был установлен огромный колокол весом в шесть тонн, отлитый воронежскими мастерами-колокололитейщиками. Сегодня его торжественный звон разносится далеко вокруг. В мае 2003 года в Воронеже праздновались дни Славянской письменности и культуры, перед Благовещенским собором был открыт памятник святителю Митрофану. Фигура святого, отлитая из бронзы, возвышается в окружении четырех ангелов. Авторы памятника - скульпторы И. П. Дикунов, Э. Н. Пак и их сыновья Максим и Алексей.
В декабре 2009 года в Воронежской епархии прошли торжества по поводу перенесения мощей святителя Митрофана из Покровского кафедрального собора Воронежа в Благовещенский кафедральный собор. Мощи святого помещены в малахитовую раку, изготовленную уральскими мастерами. Здесь же, в новом Благовещенском соборе пребывает часть мощей чудотворца Тихона Задонского и мощи священномученика Петра (Зверева), прихожане и паломники обращаются к ним за помощью и заступничеством.
