Собор возведен в честь одного из самых почитаемых православных праздников – Покрова Пресвятой Богородицы, которая считается небесной покровительницей и заступницей государства Российского. Праздник был установлен в России примерно в XII веке.
Строительство первого храма, который был традиционно деревянным, датируется началом XVII века. В 1700 году святитель Митрофан, епископ Воронежской епархии, благословил строительство нового храма взамен обветшавшего, уже в 1736 году был построен каменный собор. В 1748 году в соборе был освящен придел во имя Сретения Господня. Невысокая узкая трехъярусная колокольня была построена в 1791-1792 годах. Самый большой колокол, привезенный из Москвы, весил 181 пуд 5 фунтов, то есть чуть меньше трех тонн. В конце XVIII века епископом Мефодием (Смирновым) в церкви освящен второй придел во имя иконы Божией Матери, именуемой «Знамение». К 30-м годам XIX века появилась необходимость в перестройке главного храма. Считается, что автором проекта храмовой части мог быть губернский архитектор И. А. Блицын, по проекту которого в то время строилась Всесвятская церковь, а ее архитектура имеет много общего с оформлением купола Покровской церкви. Покровский собор считается образцом классицизма, его храмовая часть с ионическим портиком и широким барабаном главного нефа придает церкви величественный вид. Новый храм был освящен 14 июля 1841 года архиепископом Антонием. В тяжелую для всей русской Церкви послереволюционную пору из Покровского храма были изъяты ценности в пользу голодающих крестьян Поволжья. В мае 1932 года здание храма было передано Краеведческому Антирелигиозному музею.
Во время Великой Отечественной войны собор был сильно поврежден из-за бомбежек, сгорело покрытие купола, разрушены крыша, стропила на трапезной, карнизы, сбиты кресты. Тяжкое время жители города переживали буквально вместе с храмом, приспособив его под временное жилье, сумев разместиться даже в узкой колокольне. С августа 1945 года воронежцы выступили с ходатайством о возвращении Покровского собора верующим. Поддержанное обращениями патриарха Алексия I (Симанского) в марте 1948 года это ходатайство было удовлетворено. 14 октября 1948 года при огромном скоплении народа епископом Иосифом (Ореховым) был освящен Знаменский придел в трапезной, Покровская церковь стала кафедральным собором. В ноябре 1952 года в храме освятили придел во имя святителя Тихона Задонского. В 1961—1962 годах осуществлен капитальный ремонт и обновление собора. В 1980-х годах обустроили церковную территорию: был построен крестильный храм во имя Иоанна Предтечи, воскресная школа, ризница, просфорня, епархиальное управление. Очевидно, что Покровский храм в своем современном виде был создан не в одно время. По мнению историков, наиболее древней постройкой является трапезная, которая соединяет колокольню с храмовой частью. Практически по самые окна ее цоколь врос в землю. Можно сказать, что эта трапезная - все, что осталось от первой каменной церкви.
17 сентября 1989 года в Покровском соборе прошли торжества в честь передачи мощей святителя Митрофана, которые на протяжении шестидесяти лет хранились в Воронежском областном краеведческом музее. А вот 14 и 15 ноября 1998 года в Покровском соборе проводил службу сам Патриарх Алексий II. Поклонившись мощам первого воронежского епископа, Патриарх в крестном ходе прошествовал к строящемуся Благовещенскому собору, который затем стал новым кафедральным собором и принял к себе мощи святителя Митрофана. Покровский собор сегодня открыт для прихожан, он является одним из центров жизни Воронежской епархии. Праздничное служение здесь совершает Высокопреосвященнейший Сергий, митрополит Воронежский и Борисоглебский.
